Kombinationsprodukt (Combination Product) – Definition & Bedeutung

Kurz-Definition

Ein Kombinationsprodukt (Combination Product) besteht nach 21 CFR 3.2(e) aus mindestens zwei unterschiedlich regulierten Bestandteilen, also Arzneimittel, Medizinprodukt oder biologischem Produkt. Die FDA bestimmt über den Primary Mode of Action das federführende Zentrum. Für Human Factors gilt eine eigene FDA-Guidance.

Inhalt dieser Seite

Definition und Rechtsgrundlage
Die vier Formen nach 21 CFR 3.2(e)
Primary Mode of Action und Zuständigkeit
Herstellung und Marktbeobachtung nach 21 CFR Part 4
Human Factors bei Kombinationsprodukten
Regelung in der EU
Häufige Fragen (FAQ)

Definition und Rechtsgrundlage

Ein Kombinationsprodukt (engl. Combination Product, auch Arzneimittel-Produkt-Kombination) besteht aus mindestens zwei unterschiedlich regulierten Bestandteilen: einem Arzneimittel (Drug), einem Medizinprodukt (Device) oder einem biologischen Produkt (Biological Product). Die Definition steht in 21 CFR 3.2(e), Teil der Verordnung 21 CFR Part 3 („Product Jurisdiction“, Zuständigkeitsabgrenzung). Gesetzliche Grundlage ist Section 503(g) des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act, das US-Bundesgesetz über Lebensmittel, Arzneimittel und Kosmetika), im US Code als 21 U.S.C. 353(g) geführt.

Das Gesetz verpflichtet die US-Behörde FDA, für solche Produkte ein federführendes Zentrum (Primary Agency Center) zu bestimmen. Die Prüfung vor dem Inverkehrbringen soll, wenn angemessen, unter einem einzigen Antrag erfolgen. Nach der FDA-Guidance zu Human Factors behalten die Bestandteile dabei ihre eigene regulatorische Identität, das Kombinationsprodukt bildet zugleich eine eigene Kategorie mit gegebenenfalls besonderen Anforderungen. Ein Gerätebestandteil gilt nach 21 CFR 4.2 als fertiges Produkt (Finished Device) im Sinne der Quality Management System Regulation (QMSR).

Die vier Formen nach 21 CFR 3.2(e)

Die Verordnung unterscheidet vier Konstellationen:

Single-Entity (Nr. 1): Die regulierten Bestandteile sind physikalisch, chemisch oder anderweitig kombiniert oder gemischt und werden als eine Einheit hergestellt.
Co-Packaged (Nr. 2): Zwei oder mehr getrennte Produkte werden in einer Verpackung oder als Einheit angeboten.
Ein getrennt verpacktes Produkt, das nach Prüfplan oder vorgeschlagener Kennzeichnung nur mit einem bestimmten zugelassenen Produkt verwendet wird (Nr. 3). Beide Produkte müssen für Zweckbestimmung, Indikation oder Wirkung nötig sein, und die Kennzeichnung des zugelassenen Produkts müsste sich ändern.
Ein getrennt verpacktes Prüfprodukt, das nach der vorgeschlagenen Kennzeichnung nur mit einem anderen bestimmten Prüfprodukt verwendet wird (Nr. 4).

Als Beispiele mit Arzneimittel- und Geräteanteil nennt die FDA-Guidance zu Human Factors unter anderem Autoinjektoren, Fertigspritzen, Inhalatoren und am Körper getragene Infusionssysteme.

Primary Mode of Action und Zuständigkeit

Welches FDA-Zentrum federführend prüft, richtet sich nach dem Primary Mode of Action (PMOA). Der Mode of Action beschreibt, wie ein Produkt seine beabsichtigte therapeutische Wirkung erreicht. Der Primary Mode of Action ist nach 21 CFR 3.2(m) der einzelne Wirkmechanismus, der den größten Beitrag zu den beabsichtigten therapeutischen Gesamteffekten leistet. Ein Bestandteil hat einen Geräte-Wirkmechanismus unter anderem dann, wenn er seinen primären Zweck nicht durch chemische Wirkung im oder am Körper erreicht und nicht auf Metabolisierung angewiesen ist (21 CFR 3.2(k)). Eine chemische Wirkung im oder am Körper allein genügt nach dem Gesetz nicht für einen Arzneimittel- oder Biologika-PMOA.

Primary Mode of Action	Federführendes Zentrum (21 CFR 3.4(a))
Arzneimittel (kein biologisches Produkt)	Zentrum für Arzneimittelprüfung (CDER)
Medizinprodukt	Zentrum für Geräteprüfung (CDRH)
Biologisches Produkt	Zentrum für Biologika (CBER)

Lässt sich der PMOA nicht mit hinreichender Sicherheit bestimmen, weist die FDA dem Zentrum zu, das ähnliche Kombinationsprodukte reguliert, sonst dem Zentrum mit der größten Expertise für die wichtigsten Sicherheits- und Wirksamkeitsfragen. Die FDA kann getrennte Anträge verlangen.

Zuständig für die Zuordnung ist das Office of Combination Products (OCP) als Product Jurisdiction Officer (21 CFR 3.6). Ist ein Produkt nicht durch ein Intercenter Agreement abgedeckt oder die Zuständigkeit unklar, stellt der Sponsor vor dem Antrag einen Request for Designation. Das OCP erlässt innerhalb von 60 Tagen nach dem Filing-Datum einen Letter of Designation. Bleibt er aus, gilt die Empfehlung des Sponsors (21 CFR 3.7 und 3.8). Die Antragsart hängt vom federführenden Zentrum ab; die Guidance nennt je nach Zentrum IND, NDA, BLA, IDE, PMA, De-Novo-Antrag und 510(k). Für Gerätebestandteile ist zudem die FDA-Produktklassifizierung relevant.

Herstellung und Marktbeobachtung nach 21 CFR Part 4

21 CFR Part 4 Subpart A regelt, welche Anforderungen an die gute Herstellungspraxis (current Good Manufacturing Practice, cGMP) gelten. Jeder Bestandteil bringt seine eigenen Regelwerke mit:

Part 210 und 211 bei einem Arzneimittelbestandteil (Medizingas: Part 213),
Part 820 bei einem Gerätebestandteil, seit dem 2. Februar 2026 als QMSR (siehe QMSR und Design Controls),
Part 600 bis 680 bei einem biologischen Produkt,
Part 1271 bei zellulären und Gewebeprodukten (HCT/Ps).

Den Nachweis führt der Hersteller über ein cGMP-Betriebssystem (Operating System). Er kann entweder die Anforderungen aller Bestandteile jeweils für sich erfüllen oder den vereinfachten Weg nach 21 CFR 4.4(b) wählen. Dabei genügt der Nachweis nach dem Arzneimittelrecht oder nach der QMSR, ergänzt um jeweils benannte Anforderungen des anderen Regelwerks. Auf der Geräteseite zählt dazu Abschnitt 7.3 der ISO 13485 (Entwicklung). Werden Bestandteile an getrennten Standorten gefertigt, muss das System dort alle für diese Bestandteilsart geltenden Anforderungen erfüllen.

Subpart B betrifft Meldungen zur Sicherheit nach dem Inverkehrbringen (Postmarketing Safety Reporting) für Antragsinhaber von Kombinationsprodukten. Er ergänzt andere Vorschriften wie 21 CFR Part 803, ersetzt sie aber nicht (siehe auch Marktbeobachtung).

Human Factors bei Kombinationsprodukten

Die zentrale Quelle ist die FDA-Guidance „Application of Human Factors Engineering Principles for Combination Products: Questions and Answers“ (Anwendung der Human-Factors-Grundsätze auf Kombinationsprodukte, Fragen und Antworten) vom September 2023. Die Guidance finalisiert den Entwurf von 2016 „Human Factors Studies and Related Clinical Study Considerations in Combination Product Design and Development“. Die Guidance ergänzt die allgemeine FDA Human Factors Guidance und ersetzt diese nicht. Erschienen ist sie vor dem Wirksamwerden der QMSR, sie zitiert deshalb teilweise noch den früheren Part 820. Nicht erfasst sind unter anderem Generika-Anträge (ANDA) und Biosimilar-Anträge nach Section 351(k). Auch die 2026 finalisierte Guidance zum Inhalt von Human-Factors-Informationen in Marktzugangsanträgen für Medizinprodukte nimmt Kombinationsprodukte ausdrücklich aus und verweist auf die Guidance von 2023.

Die Nutzungsrisikoanalyse (URRA) soll nach der Guidance das Kombinationsprodukt als Ganzes betrachten. Neben Risiken des Geräts und des Arzneimittels gibt es Risiken, die erst im Zusammenspiel entstehen. So kann eine zähflüssige Formulierung die Injektionsdauer und die Haltezeit verlängern und dadurch zu einer Unterdosierung führen. Die Benutzungsschnittstelle umfasst alle Interaktionspunkte, darunter Bedienelemente, Verpackung, Etiketten, Umkartonkennzeichnung, Gebrauchsanweisung und gegebenenfalls Training (siehe Kennzeichnung).

Für die kritische Aufgabe (Critical Task) führt die Guidance einen eigenen Begriff ein, die Combination Product Critical Task. Gemeint ist eine Benutzeraufgabe, die bei fehlerhafter oder unterlassener Ausführung Schaden für Patient oder Benutzer verursachen würde oder könnte. Schaden schließt hier ausdrücklich eine beeinträchtigte medizinische Versorgung ein, auch durch Medikationsfehler. Bei einem eigenständigen Medizinprodukt liegt die Schwelle dagegen bei schwerwiegendem Schaden. Bei zeitkritischen Produkten wie einem Notfall-Autoinjektor sind nach der Guidance meist alle oder die meisten Aufgaben Critical Tasks.

Weitere Aussagen der Guidance:

Die Human-Factors-Validierung findet in der Regel vor dem Antrag statt, mit dem Final Finished Combination Product, also dem Produkt einschließlich Verpackung, Kennzeichnung und gegebenenfalls Training.
Ist Training Teil der Benutzungsschnittstelle, ist das Trainingsprogramm einschließlich der Schulung der Trainer zu validieren. Ist Training optional, können trainierte und untrainierte Benutzer geprüft werden.
Die Ergebnisse gehen in den HFE/UE Report im Antrag ein. Die URRA mit den Critical Tasks reicht der Hersteller mit dem Protokoll der Validierungsstudie ein.
Bei Änderungen richtet sich der Umfang einer erneuten Validierung nach dem Ergebnis der URRA und kann auf betroffene Szenarien beschränkt sein.
Anfragen gehen an das federführende Zentrum und sollen die Beteiligung der anderen Zentren und des OCP erbitten, bei Gerätezentrum-Verfahren etwa über eine Pre-Submission.

Regelung in der EU

Die Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) definiert den Begriff „Kombinationsprodukt“ nicht und bildet dafür keine eigene Kategorie mit eigenem Verfahren. In der deutschen Fassung kommt das Wort nicht vor, die englische Fassung erwähnt es nur einmal beiläufig in Artikel 70 Absatz 7. Stattdessen regelt Artikel 1 die Abgrenzung zum Arzneimittelrecht:

Absatz 8: Enthält ein Produkt als integralen Bestandteil einen Stoff, der für sich allein ein Arzneimittel nach der Richtlinie 2001/83/EG wäre, und hat dieser Stoff eine unterstützende Funktion, gilt die MDR. Hat er eine hauptsächliche Funktion, gilt für das Gesamtprodukt das Arzneimittelrecht.
Absatz 9: Ein Produkt zur Abgabe eines Arzneimittels unterliegt der MDR. Bilden Produkt und Arzneimittel jedoch ein einziges untrennbares Gesamtprodukt, das ausschließlich für diese Verbindung bestimmt und nicht wiederverwendbar ist, gilt für das Gesamtprodukt das Arzneimittelrecht.

In beiden Fällen gelten für Sicherheit und Leistung des Medizinprodukt-Teils die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen nach Anhang I der MDR. Artikel 117 ändert dazu die Richtlinie 2001/83/EG: Der Zulassungsantrag enthält, sofern verfügbar, die Ergebnisse der Konformitätsbewertung des Medizinprodukt-Teils, etwa die EU-Konformitätserklärung oder die Bescheinigung einer Benannten Stelle. Fehlen sie und müsste nach der MDR eine Benannte Stelle beteiligt sein, verlangt die Behörde eine Stellungnahme einer Benannten Stelle. Weiterführend siehe Benannte Stelle, CE-Kennzeichnung und technische Dokumentation, klinische Bewertung und PMCF und UDI.

Aspekt	USA	EU
Rechtsbegriff	Combination Product (21 CFR 3.2(e))	nicht definiert, keine eigene Kategorie, Regelung über Art. 1 Abs. 8 und 9 MDR
Maßstab der Zuordnung	Primary Mode of Action	Funktion des Stoffs (unterstützend oder hauptsächlich), Untrennbarkeit des Gesamtprodukts
Medizinprodukt-Teil	Constituent Part, Finished Device im Sinne der QMSR	Anforderungen nach Anhang I MDR, bei Arzneimittelzulassung Nachweis nach Art. 117

Kurz gesagt

Ein Kombinationsprodukt vereint mindestens zwei unterschiedlich regulierte Bestandteile aus Arzneimittel, Medizinprodukt und biologischem Produkt. In den USA definiert 21 CFR 3.2(e) vier Formen, Section 503(g) des FD&C Act verlangt ein federführendes FDA-Zentrum.

Über den Primary Mode of Action entscheidet die FDA, ob das Arzneimittel-, Geräte- oder Biologikazentrum federführend prüft. Hersteller erfüllen die Herstellungsanforderungen nach 21 CFR Part 4 über ein gemeinsames cGMP-Betriebssystem.

Für Human Factors gilt die FDA-Guidance von 2023 mit einer eigenen Combination Product Critical Task. In der EU ist der Begriff nicht definiert, die Abgrenzung läuft über Art. 1 Abs. 8 und 9 MDR.

Häufige Fragen (FAQ)

Was bedeutet Primary Mode of Action?

Der Primary Mode of Action ist der einzelne Wirkmechanismus eines Kombinationsprodukts, der den größten Beitrag zu den beabsichtigten therapeutischen Gesamteffekten leistet (21 CFR 3.2(m)). Er bestimmt, ob das Arzneimittel-, das Geräte- oder das Biologikazentrum der FDA die Prüfung vor dem Inverkehrbringen federführend übernimmt.

Wer entscheidet in den USA, welches FDA-Zentrum zuständig ist?

Das Office of Combination Products ist der Product Jurisdiction Officer. Gibt es keine Zuordnung über ein Intercenter Agreement oder ist die Zuständigkeit unklar, stellt der Sponsor einen Request for Designation. Das Office erlässt darauf einen Letter of Designation, nach 21 CFR 3.8 innerhalb von 60 Tagen nach dem Filing-Datum.

Gilt die Human-Factors-Guidance für Medizinprodukte auch für Kombinationsprodukte?

Nicht allein. Die 2026 finalisierte Guidance zum Inhalt von Human-Factors-Informationen in Marktzugangsanträgen behandelt Kombinationsprodukte ausdrücklich nicht. Dafür gilt die Guidance „Application of Human Factors Engineering Principles for Combination Products: Questions and Answers“ vom September 2023, die zusammen mit der allgemeinen Human-Factors-Guidance der FDA zu lesen ist.

Gibt es in der EU ein Kombinationsprodukt wie in den USA?

Die MDR definiert den Begriff nicht und bildet keine eigene Kategorie mit eigenem Verfahren. Maßgeblich sind Artikel 1 Absatz 8 und 9: Entscheidend sind die Funktion des Arzneimittelstoffs im Produkt und die Frage, ob Produkt und Arzneimittel ein untrennbares Gesamtprodukt bilden. Je nachdem gilt die MDR oder das Arzneimittelrecht, für den Medizinprodukt-Teil jedoch stets Anhang I der MDR.

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